Благодаря завидному упорству Эдди довольно быстро сделал себе имя. В 1980 году еще неизвестный никому комик Мерфи начал регулярно звонить по телефону сценаристу и координатору программы «Субботним вечером в прямом эфире» Нилу Леви. Он звонил каждый день, и каждый раз рассказывал душещипательную историю о том, как жизненно необходимо ему получить работу. Однажды Эдди сообщил, что у него чуть ли не 20 братьев и сестер и их нечем кормить. Так повторялось много раз пока, наконец-то, его не согласились прослушать. В 4-минутном очерке Мерфи так ярко изобразил трех разных персонажей, что бесповоротно покорил Леви и тот распорядился, чтобы Эдди был незамедлительно принят. В конце 80-х шоу «Субботним вечером в прямом эфире» находилось в довольно критичном состоянии – произошла смена руководства, ушли многие актеры и сценаристы.

SNL теряло рейтинги и зрителей. Мерфи увлеченно работал в шоу, он постоянно придумывал новые эпизоды, виртуозно импровизировал и покорил публику с первой минуты своего эфирного времени. Очень быстро Эдди стал настоящей звездой SNL. В течение четырех лет к актерскому составу «Субботнего вечера в прямом эфире» присоединились такие звезды как Джеймс Белуши и Джулия Луис-Дрейфус, но Мерфи был лучшим и он сумел вдохнуть в шоу вторую жизнь. В 1982 году Эдди дебютировал в кинопроекте «48 часов», который стал признанным хитом. 21-летний новичок Мерфи блистательно исполнил роль мошенника Реджи, и после выхода фильма слава уже не покидала его никогда. Первая роль в кино принесла актеру номинацию на «Золотой глобус» в категории «мужской прорыв года» и множество поклонников.

Через два года Мерфи исполнил главную роль в кассовой ленте «Полицейский из Беверли-Хиллз»: драки, погони, перестрелки, искрометный юмор, блистательная игра актеров сделали эту картину одной из любимых у многомиллионной аудитории. При бюджете в 14 миллионов долларов фильм сумел заработать в прокате более 230 миллионов. Невероятный успех картины вызвал желание производителей выпускать «Полицейского из Беверли-Хиллз» как еженедельный сериал. Мерфи отказался от участия в телепроекте, однако согласился сниматься в продолжении этого фильма. «Полицейский из Беверли-Хиллз – 2» был выпущен в 1987 году и заработал в прокате США более 150 миллионов долларов. Кроме того картина была отмечена номинацией на «Оскар» за песню «Shakedown».

Среди ранних фильмов с участием актера были и не слишком удачные. Так, в 1984 году вышла комедия «Лучшая защита», которая считается худшей из фильмографии Эдди. В 80-е годы Мерфи активно занимался и музыкальной карьерой, в период с 1982 по 1989 гг. он выпустил четыре студийных альбома, а в 1993-м – свой пятый диск. До середины 90-х так стремительно взлетевшая актерская карьера Мерфи не отличалась яркими работами и головокружительным успехом, хотя актер много работал. В 1989 году он предстал как режиссер и сценарист картины «Гарлемские ночи». Эта гангстерская комедия Мерфи получила противоречивые отзывы, была номинирована на «Оскар» за лучшие костюмы и выиграла «Золотую малину» за худший сценарий.

В 1990-м создатели хита «48 часов» попытались повторить успех и выпустили «Другие 48 часов». Фильм оказался весьма успешным в коммерческом плане, но не стал вторым хитом. Вышедший в 1994 году «Полицейский из Беверли-Хиллз – 3» также не сумел повторить успеха предыдущих мегауспешных двух частей. Переломным моментом в карьере стал 1996 год, когда на экраны вышла картина «Чокнутый профессор». Роль Шермана Клампа принесла Эдди премию «Сатурн» в категории «Лучший актер», номинации на «Золотой глобус» и премию MTV, картина же получила «Оскар» за лучший грим и номинацию на «Сатурн» как лучший фильм в жанре фэнтези. Далее последовала череда успешных семейных фильмов – «Доктор Дулиттл», «Мулан», «Дежурный папа», «Шрэк».

Самым неудачным фильмом этого периода оказались «Приключения Плуто Нэша». Картина стала пятикратным номинантом на антинаграду «Золотая малина», одна из номинаций – «Худшая комедия за 25 лет существования награды».  В 2006 году с участием Эдди вышел мюзикл «Девушки мечты», где актер исполнил роль певца Джеймса Эрли. Эта работа принесла актеру «Золотой глобус» и была отмечена номинацией на «Оскар» в категории «Лучшая второстепенная роль». В 2007 году Мерфи озвучивал персонажей в «Шрек – 3» и «Шрек мороз, зеленый нос». В течение следующих трех лет появился в картинах «Знакомьтесь: Дэйв», «Представь себе», принимал участие в озвучивании популярного мультфильма «Шрэк навсегда». В 2011 году Эдди сыграл вора в ленте «Как украсть небоскреб». Предполагалось, что актер запланированную на февраль 2012 года церемонию вручения «Оскар».

Как стало известно, Мерфи отказался быть ведущим этого мероприятия из-за скандала, связанного с режиссером Брэттом Ратнером. Также в 2012 ожидается выход фильма « с актером.