Когда Заку было 15, он уже снялся в телевизионном сериале «Светлячок», «Страж» и некоторых других телепроектах. Эфрон принял участие в съемках сериала «Вечное лето» (выходил в период 2004-2005 годы, 16 эпизодов) в роли Кэмерона Бейла. Вначале даже не предполагалось, что Зак станет постоянным исполнителем этой роли. В 2004 году вышел телевизионный фильм «Чудо Ран», в котором Зак стал исполнителем роли Стивена Моргана. За эту работу актер удостоен номинации «Young Artist» как лучший актер второго плана. Главным героем клипа Hope Partlow к композиции «Sick Inside» Эфрон стал в 2005 году. В этом же году Зак исполнил роль Патрика МакКардла в кинофильме «Скакун Дерби».

В 2006 году, сотрудничая с Disney Channel, Зак Эфрон предстал перед зрителями в роли капитана баскетбольной команды Троя Болтона в фильме «Классный мюзикл». Успех оказался неожиданным не только для Эфрона, который получил признание широкой публики и как актер, и как певец. За исполнение роли в «Классном мюзикле» Эфрон получил номинации на несколько престижных наград. Партнершей по фильму стала Ванесса Хадженс, с которой в поддержку фильма Зак совершил турне по Австралии и Англии.

В феврале 2006 года Зак и Ванесса Хадженс предстали как исполнители песен к фильму «Классный мюзикл». Композиция «Breaking Free», исполненная дуэтом с Хадженс, стремительно поднялась с 86-й строчки Billboard Charts до четвертой позиции. В 2006 году Зак начал сниматься в ленте «Лак для волос» (вышел в прокат в июле 2007 года). В этом проекте он сам исполнил все вокальные партии, а игра актера была положительно воспринята критиками. Так получилось, что съемки в этом фильме и картине «Классный мюзикл» пересекались, поэтому впоследствии вместо Эфрона на роль в «Лак для волос» был утвержден Дрю Сили. «Классный мюзикл – 2» вышел на экраны летом 2007 года, став одним из самых популярных в истории кабельного телевидения США. В 2007 году Эфрон был назван одним из сотни красивейших людей мира. Сам актер признается, что он был самым низкорослым в школе и в детстве его постоянно дразнили за огромную щель между зубами.

В 2008 году с участием Зака Эфрона вышел. В следующем году актер исполнил главную роль в комедии «Папе снова 17», за которую был представлен к номинации MTV Movie как лучший исполнитель мужской роли и Teen Choice Award в категории «лучший комедийный актер». В 2009 году Эфрон появился на экранах в фильме «Я и Орсон Уэллс» в роли Ричарда Самуэльса. Фильм снимался с февраля по апрель 2008 года в Лондоне и Нью-Йорке. Летом 2010 года вышел кинофильм «Двойная жизнь Чарли Сен-Клауда» с Заком Эфроном в главной роли.

Бюджет картины составлял около 44 миллионов долларов, в прокате она собрала 48 миллионов. В феврале 2011 года было официально сообщено, что Зак Эфрон исполнит главную роль в комедийном фильме, рабочее название которого «Неизбежная смерть Чарли Кантримена».