В 1976 году после окончания университета Мэрил переехала в Нью-Йорк, где очень быстро стала настоящей звездой бродвейских постановок. Она сыграла множество ролей – в «Укрощении строптивой», «Генрихе V», «Двадцати семи вагонах хлопка» и многих других. Исполнение роли в спектакле «27 вагонов хлопка» принесло молодой актрисе номинацию на престижную театральную награду «Тони». Примерно на это же время приходятся первые пробы на роли в кино. Известен случай, когда Стрип проходила кастинг на участие в картине «Кинг-Конг» Дино Де Лаурентиса. Обсуждая со своим сыном кандидатуру Мэрил, продюсер на итальянском языке заявил что-то вроде: «Как ты мог ее предложить, ведь она так уродлива!». На что молодая актриса ответила на чистейшем итальянском: «Жаль, что я вас разочаровала», чем повергла Лаурентиса в шок. Разве мог он тогда предположить, что разговаривает с будущей звездой, одной из самых успешных актрис Голливуда.

Дебютная работа в кино приходится на 1977 год. Мэрил исполнила небольшую роль в картине «Джулия» с Ванессой Редгрейв и Джейн Фонда в ведущих ролях. Именно Фонда объясняла начинающей кинозвезде, что да как, ведь Стрип тогда она еще не знала всех тонкостей съемочного процесса. Фильм имел ошеломительный успех и завоевал трех «Оскаров». Однако настоящий прорыв состоялся с другим проектом – легендарной сагой «Холокост», повествующей о судьбе еврейской и немецкой семей. Однажды актриса призналась, что согласилась на роль в этом телесериале исключительно из-за того что нуждалась в деньгах. При всем при этом актриса вложила столько неподдельных эмоций в свою героиню, что заслуженно получила премию «Эмми». Настоящим событием 1978 года стала лента «Охотник на оленей» с Робертом Де Ниро и Кристофером Уокеном.

Как и в предыдущем случае Стрип участвовала в съемках не потому что страстно желала эту роль, а потому что в картине снимался ее возлюбленный, на тот момент уже смертельно больной Джон Казале. «Охотник на оленей» был выдвинут на «Оскар» в пяти категориях и выиграл пять из них. Именно тогда Мэрил впервые была номинирована на «Оскар» и «Золотой глобус» как лучшая актриса второго плана.  В 1979 году Стрип появляется в проектах «Манхэттен», «Соблазнение Джо Тайнана», «Необычная женщина и другие» и знаковом для актрисы семейном фильме «Крамер против Крамера».

Вначале предполагалось, что Мэрил исполнит небольшую роль – подружки главного героя, но когда кандидатка на роль жены главного героя (Кейт Джексон) отказалась участвовать в проекте, ее предложили Стрип. Как результат – высокие оценки критиков, внушительные кассовые сборы, многомиллионная зрительская аудитория и пять золотых статуэток «Оскар». Одна из них – Мэрил Стрип как лучшей исполнительнице второстепенной роли. Кроме того актриса выиграла «Золотой глобус» и была номинирована на премию Британской академии. В 80-е Стрип вошла как громко заявившая о себе актриса.

Ее следующим проектом стал фильм «Женщина французского лейтенанта», где Мэрил исполнила главную роль, точнее две роли – Сару и Анну. Удивительно то, что актрисе удалось одинаково безупречно воплотить на экране два совершенно противоположных характера. В 1982 году Стрип выигрывает свой второй «Золотой глобус» и снова номинируется на «Оскар». В этом же году актриса появляется в не слишком удачном психологическом триллере «В ночной тиши», телепроекте «Алиса во дворце» и драме «Выбор Софи». В последнем Стрип пронзительно исполнила роль польки Софи Завистовски, попавшей в концлагерь со своими двумя детьми. Фильм-трагедия, заставляющий содрогнуться даже самое черствое сердце, ошеломил зрителя.

Интересно, что на роль главной героини режиссер утвердил Стрип не сразу. Она чуть ли не на коленях умоляла взять именно ее, так как считала, что лучше не справится никто. И это оказалось правдой. Все сцены снимались одним дублем, так как эмоции были крайне болезненны и накалены до предела, а повторять подобное у Мэрил просто не оставалось сил. Впоследствии Алан Пакула, режиссер картины, сказал, что «рай для режиссера заключается в том, чтобы всегда снимать только Мэрил Стрип». Игра актрисы была отмечена «Оскаром» и «Золотым глобусом».

Очередная номинация на «Оскар» и «Золотой глобус» ждала актрису в 1984 году за роль в ленте «Силквуд», основанной на реальных событиях. Два года спустя Стрип снова номинируется на эти две престижные награды за исполнение роли в красивой драматической картине «Из Африки» Сидни Поллака. В течение следующих двух лет актриса делит съемочную площадку с Джеком Николсоном: в 1986 году выходит мелодрама «Ревность» и в 1987-м – более успешный проект «Чертоплох». Название «Чертополох» говорит само за себя – фильм о выброшенных на задворки судьбы людях. Мэрил исполнила роль певицы, которая пытается забыться с помощью алкоголя.

Николсон – бездомного пьяницу, потерявшего смысл жизни. В 1988 году Стрип и Николсон за исполнение ролей в этой картине номинировались на «Оскар». В 1988 году вышел еще один фильм – драма «Крик во тьме», за которую актриса получила престижную Серебряную премию Каннского кинофестиваля, номинации на «Золотой глобус» и «Оскар». В основе сюжета реальная трагедия Линды Чемберлен, которую обвиняли в убийстве собственного ребенка. Как-то так сложилось, что режиссеры видели в Стрип исключительно драматическую актрису, но ей хотелось играть разноплановые роли.

В 1990 году выпал шанс предстать в совершенно новом амплуа – Мэрил сыграла наркоманку Сьюзан Вейл в трагикомедии «Открытки с края бездны». Удачно? Кажется, стало привычным – Стрип снова номинировалась на «Оскар» и «Золотой глобус».

И хотя Мэрил становилась номинанткой на золотую статуэтку с завидным постоянством, первая половина 90-х считается не самой успешной в ее карьере. До 2000 года актриса снялась в 18 различных проектах. Среди них были как не слишком удачные – «Дьяволица», «Дом духов», «Защищая твою жизнь», «Дикая река», «Смерть ей к лицу», так и весьма успешные – «Мосты округа Мэдисон», короткометражка «Живой океан», «Танцы во время Луназы», «Комната Марвина», «Истинные ценности», «Музыка сердца».

В период с 1990 по 2000 гг. актриса номинировалась на «Оскар» еще три раза. В начале 2000-х актриса, возраст которой перевалил за 50, участвовала в озвучивании известной картины-фэнтези Стивена Спилберга «Искусственный разум», играла в нескольких телевизионных проектах и вышла на театральную сцену в Чеховской «Чайке». Как будто с новыми силами она вернулась в большое кино в 2002 году – в фильме «Адаптация» с Николасом Кейджем Мэрил исполнила роль репортера Сьюзан Орлеан.

Невероятно сильный образ героини принес актрисе четвертый «Золотой глобус» и одиннадцатую номинацию на «Оскар». Затем последовала картина «Часы», исполнение роли в которой было отмечено «Серебряным медведем» на Берлинском фестивале кино и номинациями на премию Британской академии и «Золотой глобус». Хотя критики высоко оценили игру Стрип, «Оскар» и «Золотой глобус» на этот раз ушли к Николь Кидман. , 2004 год принес актрисе «Золотой глобус» за исполнение роли в мини-сериале «Ангелы в Америке» и премию Станиславского «Верю!», которую актриса получила из рук праправнука великого мастера. Стрип снова была номинирована на «Золотой глобус», премию Британской академии и «Сатурн» уже в следующем году за роль в картине «Маньчжурский кандидат». Среди громких работ последнего десятилетия – фильм 2006 года «Дьявол носит Prada».

Мэрил, как всегда блистательно, исполнила роль властной женщины – главного редактора и дизайнера модного издания и заслуженно пополнила свою коллекцию наград очередным «Золотым глобусом» и номинацией на «Оскар». В 2007 году актриса сыграла в четырех фильмах – «Темная история», «Львы для ягнят», «Вечер» и «Версия», которые не принесли ошеломительных побед. Зато следующий год выдался весьма «урожайным»: за роль в комедии «Мамма MIA!» Мэрил была номинирована на «Золотой глобус», за исполнение роли в детективе «Сомнение» - номинирована на «Оскар», «Золотой глобус», премию Британской академии. В 2010-м актриса выиграла «Золотой глобус» за воплощение образа Джулии Чайлд в ленте «Джули и Джулия: Готовим счастье по рецепту» и снова была номинирована на «Оскар». Еще одна номинация на «Золотой глобус» была назначена за игру в комедии «Простые сложности».

26 декабря 2011 года состоялась мировая премьера картины «Железная леди», в которой Мэрил сыграла премьер-министра Великобритании Маргарет Тэтчер. И хотя сама «железная леди» заявила, что актрисе не удалось с точностью воплотить ее образ, роль принесла Стрип восьмой «Золотой глобус» и семнадцатую номинацию на «Оскар», а 15 февраля 2012 актриса - специальный приз Берлинского кинофестиваля за вклад в искусство.